Двайсет години след последния филм от поредицата, Джон Рамбо (Силвестър Сталоун) отново е в северен Тайланд, където управлява корабче по река Салуин, близо до тайландско-бирманската граница (с Мианмар), където тече най-дългата гражданска война – конфликтът между бирманците и бунтовниците от етническите малцинства Карен продължава вече 60-та година. Но Рамбо, който живее просто и усамотено в планините и се занимава само с лов и продажба на риба и отровни змии, отдавна е отказал да се бие, независимо от това, че медици, наемници и бунтовници минават често през опустошения от войната район. Всичко това се променя, когато една група мисионери-защитници на човешките права потърсва «американския -водач по реката. Сара (Джули Бенц) и Майкъл Бенет (Пол Шулц) откриват Рамбо и му обясняват, че властите на Бирма са минирали пътя към бежанските лагери и са го направили твърде опасен. Молбата им е да ги преведе по реката Салоуин, за да могат да доставят медикаменти и храна за племето Карен. Рамбо първоначално отказва да навлиза в Бирма, но в крайна сметка тръгва с тях и ги оставя край лагерите...